Su primera batalla la libró en las invasiones inglesas de 1806 y 1807. Dos años más tarde volvió a su provincia natal mientras en Buenos Aires comenzaba lo que sería la Revolución de Mayo de 1810. Cuando comienza la denominada Guerra la Independencia, Buenos Aires envía una expedición auxiliar al territorio del Alto Perú. Güemes, quien era integrante del Ejército del Norte, se puso a cargo del escuadrón gaucho, el cual fue crucial para la victoria de la batalla de Suipacha, la única victoria patriota en esa expedición. Tras la derrota del ejercito auxiliar de Buenos Aires en la batalla de Huaqui, llegó al norte Manuel Belgrano como comandante del Ejército del Norte y ordenó a Güemes volver a Buenos Aires por indisciplina.

Luego de la derrota de la expedición de Belgrano en la batalla de Ayohúma y el posterior éxodo jujeño, es ascendido a teniente coronel y reintegrado al Ejército del Norte, ahora comandado por José de San Martín, como jefe de las fuerzas de caballería. La estrategia de esta tercera expedición fue poner a Güemes y sus guerreros gauchos en la defensa del Alto Perú, mientras el Ejército de los Andes liberaba Chile y liberaba Lima por vía marítima. Posteriormente fue el primer gobernador de Salta, aunque le fue difícil ser reconocido como tal. Durante su gobernación siguió librando batallas contra los restos de la tropa realista y resistieron en seis oportunidades las invasiones realistas posteriores a la independencia.